叶定伟：早期癌治疗进展盘点

早期腺癌起因重取而代之分配或者施用顽强抵抗是目同一整整腺癌疗程之中极其棘手的问题。上半身疗程的暴力手段以外激素疗程、抗生素、免疫细胞亦会疗程及放射性核素等。对于某些多种相同高血压亚群，取而代之型性状特异性处方PARP抑制作用剂和PD-1/PD-L1抑制作用剂的同一整整期流行病学试验性结果也是极为令人鼓舞的。本文就2019年度早期腺癌领域疗程的科学研究方面作一总结性回顾。近年来腺癌在必将未成年之中的发病领军呈不断上升势态，发病领军增高和人口老龄化、生活习惯方式西方化有关。早期腺癌起因重取而代之分配或者施用顽强抵抗是目同一整整腺癌疗程之中极其棘手的问题。近期基础性和流行病学科学研究已经猜测了部分腺癌方面的关键驱动q，大量制剂正试图不断被研发或者已经准许上市（同上1），早期腺癌高血压的适应环境污染预后已经得到显着优化。本文回顾总结了2019年度早期腺癌疗程领域的一些重要科学研究方面。

1 特异性受体特异性疗程

大部份腺癌亦会随着整整的推移某种程度地发展为施用顽强抵抗性腺癌（CRPC），在重取而代之分配性腺癌之中很多高血压在不能接受特异性无视疗程（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年之中就确实起因。目同一整整AR路径转导通路仍然是方面期腺癌的科学研究热点。

1.1 抑制作用特异性的生物裂解

阿比特龙是种（Abiraterone）是CYP17A1的抑制作用剂，同时特异性17a-羟化酶和17，20-裂解酵素，从而抑制作用残留的特异性裂解。2011年起阿比特龙是种相继被西欧处方管理局和食品处方管理局准许用于维兰他赛抗生素后的重取而代之分配性施用顽强抵抗性腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）高血压的疗程以及仍未不能接受过抗生素的mCRPC高血压的疗程。目同一整整阿比特龙是种的科学研究重点在早期腺癌的建立联系用药之中。LATITUDE科学研究终期结果同上明阿比特龙是种建立联系强的松＋ADT对比ADT疗程在重取而代之分配性施用敏感性性腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能显着适应环境污染得益。亚第三组结果同上明，阿比特龙是种建立联系强的松＋ADT疗程对于高负荷mCSPC高血压总适应环境污染得益显着，但对于更高负荷mCSPC高血压对比ADT疗程没有显着得益[1]。

1.2 特异性受体阻断

伦杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代萘类AR抑制作用剂，已曾获准许用于不能接受/仍未不能接受维兰他赛抗生素的CRPC高血压的疗程。在归属于mCRPC高血压的III期AFFIRM试验性、PREVIL试验性之中，无论是在维兰他赛抗生素同一整整后用于伦杂鲁胺，都能使mCRPC高血压适应环境污染得益。在归属于无重取而代之分配CRPC高血压的PROSPER试验性之中，2019年Lancet oncology的更取而代之科学研究结果同上明伦杂鲁胺不仅可以延长高血压适应环境污染整整，同时还必需延长高血压的生活习惯质量可视化量同上整整，（伦杂鲁胺第三组vs疗效第三组，22.11个同年vs 14.75个同年，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是取而代之一代的口服AR抑制作用剂，它能并不需要与AR的配位紧密结合域紧密结合，并阻止AR走法、DNA紧密结合及AR介导的转录当前。以非重取而代之分配性CRPC为科学研究对象的SPARTAN试验性归属于了1207例高重取而代之分配后果的CRPC高血压，高血压按2：1随机分第三组，在不能接受特异性无视疗程的新的分别不能接受阿帕鲁胺（240mg/天）或者疗效的疗程，科学研究结果同上明阿帕鲁胺第三组无重取而代之分配之中位适应环境污染整整为40.5个同年，疗效第三组为16.2个同年（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺第三组的无症状方面整整也显着长于疗效第三组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺用于疗程mCSPC的III期流行病学试验性TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次之初分析提示阿帕鲁胺第三组无影像学方面适应环境污染%显着高于疗效第三组[4]，2019年9同年阿帕鲁胺曾获FDA准许用于重取而代之分配性施用敏感性性腺癌的疗程。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种特异性受体拮抗剂，对血脑屏障的渗透性较更高，对A型γγ氨基丁酸的亲和力也较更高，同一整整期流行病学试验性的结果提示达洛鲁胺与阿帕鲁胺和伦杂鲁胺相对，潜在的毒性作用更小。2019年7同年达洛鲁胺曾获FDA准许用于疗程非重取而代之分配性CRPC高血压，这主要是基于ARAMIS的III期流行病学试验性结果。ARAMIS共计归属于1509名非重取而代之分配性mCRPC高血压，在达首次判读终点站的分析之中达洛鲁胺第三组无重取而代之分配方面整整为40.4个同年，疗效第三组为18.4个同年（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 双极特异性疗程

腺癌细胞亦会可以通过彻底改变AR导入、基因突变和翻译后修饰等行为来管控AR活性，从而适应慢性特异性的无视环境污染。但是同时更高睾酮环境污染和AR极度同上达亦会导致CRPC细胞亦会在；也生理水平的特异性环境污染下脆性实质性提高，实质性抑制作用DNA复制、作用于双链DNA断裂，从而抑制作用细胞亦会生长、倡导凋亡。睾酮注射液建立联系ADT的双极特异性疗程（bipolar androgen therapy，BAT）可以曾获得高/更高水平睾丸激素之间的更快循环。针对伦杂鲁胺方面后的mCRPC高血压用于BAT科学研究的II期科学研究（NCT02090114）最近达致了其主要终点站，高血压（n = 30）每4周不能接受环戊醋酸睾酮（400mg肌肉注射）建立联系ADT疗程，入第三组受试者30％（n=9）的PSA回升、36％（n=5）的可测哮喘长期存在影像学催化。在BAT方面后高血压再次不能接受伦杂鲁胺疗程[7]。III期TRANSFORMER试验性将阿比特龙是种顽强抵抗的mCRPC高血压随机分配到伦杂鲁胺第三组和BAT第三组，并指出BAT疗程可以优化mCRPC高血压影像学无方面适应环境污染期（NCT02286921）。近期的科学研究同上明兼具DNA破损后修补（DNA damage repair，DDR）性状和/或细胞亦会周期管控相关性状基因突变的腺癌之中BAT治果更为优越[8]。

2 外科手术

维兰他赛（Docetaxel）是mCRPC高血压之中首个延长总适应环境污染的抗生素处方，自2004年以来，它与泼尼松联用始终是mCRPC高血压的标准规范疗法。对于mCSPC高血压，特别是负荷高的高血压，不能接受维兰他赛抗生素和ADT建立联系，OS必需明显得益[9]。多之的中心II期随机科学研究维兰他赛建立联系伦杂鲁胺对比维兰他赛单药三线疗程mCPRC高血压的CHEIRON科学研究也于2019年ASCO公布科学研究结果，维兰他赛建立联系伦杂鲁胺6个同年高血压仍未方面领军显着实质性提高，科学研究达致其主要终点站，并同上明维兰他赛建立联系伦杂鲁胺必要且必要可耐受，但并没有实质性提高OS[10]。阿贡他赛（Cabazitaxel）是第二代半裂解细胞质抗原紧密结合重氮烷，在归属于用于维兰他赛后方面的mCRPC高血压的PICPIC III期流行病学试验性之中，阿贡他赛相比之下米索呋喃显着优化了OS（阿贡他赛第三组15.1个同年，95％CI：14.1~16.3；米托呋喃第三组12.7个同年，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 免疫细胞亦会疗法

主动免疫细胞亦会逃逸可保障其以防免疫细胞亦会系统的检测和斩坏。逃逸机制以外免疫细胞亦会抑制作用细胞亦会（调节性T细胞亦会和髓样抑制作用细胞亦会）、可溶性q（白介素-6、白介素-10，毛细血管内皮生长q和转化生长q等）和路径传导途径（免疫细胞亦会则会），免疫细胞亦会疗程是通过减慢或重取而代之应答抗免疫细胞亦会力来达致杀伤细胞亦会的目的。

3.1 疗程性疫苗

Sipuleucel-T是第一个曾获准许的免疫细胞亦会疗程疫苗，在无症状或症状轻微的mCRPC未成年之中同上明出有适应环境污染得益。Sipuleucel-T由被重第三组糅合抗原体外应答的继发性外周血白血球亦会第三人组而成，该糅合抗原包含与酸性粒-巨噬细胞亦会小山刺激q糅合的酸性磷酸酶。IMPACT III期试验性同上明Sipuleucel-T第三组高血压之中位适应环境污染期相比之下对照第三组延长了4.1个同年。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）准许用于CRPC的疗程。

3.2 免疫细胞亦会则会抑制作用剂

免疫细胞亦会则会是免疫细胞亦会系统之中的有毒或抑制作用性大分子，免疫细胞亦会则会必需阻止宿主免疫细胞亦会系统对腺癌细胞亦会作出有催化。抑制作用性则会大分子的阻滞必需应答免疫细胞亦会系统查杀细胞亦会，这已视作胃腺癌免疫细胞亦会疗法的取而代之目标。伊匹木他汀（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的酵母菌，CTLA-4是一种必需减至免疫细胞亦会系统功能的抗原受体。在归属于仍未不能接受过抗生素、无肌肉组织重取而代之分配的mCRPC高血压的III期流行病学试验性并仍未提示伊匹木他汀相比之下疗效兼具适应环境污染压倒性。目同一整整伊匹木他汀的科学研究主要集之中在建立联系用药疗程早期腺癌。Nivolumab是针对比如说幸存者受体（programmed death receptor，PD-1）的人类酵母菌，可阻止PD-L1与活化T细胞亦会上的PD-1紧密结合，从而使免疫细胞亦会系统攻击腺癌细胞亦会。今年公布的Nivolumab建立联系依匹莫他汀疗程维兰他赛仍未抗生素同一整整/抗生素后方面的mCRPC的II期流行病学试验性随访6个同年后的分析结果提示，仍未用于抗生素、并不需要用于该第三人组的高血压与用于抗生素后再用于该第三人组的高血压客观纾缓领军（objective response rate，ORR）分列26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、分化成重第三组瑕疵或之中位基因突变负荷高血压的ORR较差[11]。在FDA准许PD-1抑制作用剂Pembrolizumab用于长期存在MMR缺失的任何第三组织学后， Pembrolizumab被用于疗程DNA错配修补（mismatch repair，MMR）和/或微卫星不稳定的状态（microsatellite instability，MSI）的mCRPC高血压[12]。在一项归属于23名mCRPC高血压的Ib期试验性之中，单药用于Pembrolizumab的总体纾缓领军为13％（n=3），9名高血压（39％）病情不稳定的。这些初步数据促成了KEYNOTE-199科学研究（NCT02787005）的着手，该科学研究归属于的高血压为兼具可测软第三组织病灶的mCRPC高血压和仅穿孔骼重取而代之分配的高血压，2019年公布的之初判读结果同上明Pembrolizumab同上明出有抗活性和一定的哮喘控制领军，必要性可不能接受，有期望判读到高血压OS得益[13]。除PD-1抑制作用剂外，PD-L1抑制作用剂也是目同一整整的科学研究热点。科学研究mCRPC高血压的特异性PD-L1的人源化抗体Atezolizumab建立联系伦杂鲁胺对比单药伦杂鲁胺的III期试验性也正试图进行之中（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP抑制作用剂

在长期存在DNA修补缺失的细胞亦会之中，抑制作用核苷酸腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以杀伤细胞亦会。对传统疗程不敏感性的mCRPC高血压用于PARP抑制作用剂波利博拉（Olaparib）疗程相比较较差的催化领军，尤其是在兼具DNA修补缺失的高血压亚群之中。在这项科学研究之中，长期存在DNA修补性状纯合子缺失、有害基因突变或两者大多有的高血压之中88%对波利博拉有催化，DNA修补性状以外BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血性状和CHEK2。实质性比较长期存在BRCA1/2与ATM基因突变的mCRPC高血压对波利博拉的催化，相对兼具ATM基因突变的高血压，带有BRCA1/2基因突变的mCRPC高血压不能接受波利博拉疗程后PSA催化更好，PFS更长，ATM基因突变型mCRPC高血压则需要实质性试图其他替代疗法[14]。波利博拉建立联系阿比特龙是种对比单药阿比特龙是种在mCRPC高血压之中的PROPEL III期流行病学试验性（NCT01972217）目同一整整已经启动，入第三组高血压按照1：1的%随机入第三组波利博拉建立联系阿比特龙是种或者单药阿比特龙是种第三组，主要科学研究终点站为PFS，次要终点站为至后续疗程的整整或者幸存者[15]。评核Pembrolizumab建立联系波利博拉在仍未不能接受维兰他赛疗程的mCRPC高血压之中必要性的试验性仍在进行之中（NCT02861573）。此外，其他几种PARP抑制作用剂Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA修补缺失的mCRPC高血压的必要性及也正试图评核之中。

4 其他

mCRPC高血压之中穿孔重取而代之分配起因%高达90％，穿孔重取而代之分配的管理对于预防穿孔骼相关暴力事件至关重要。双丙酮硫必需被吸收到穿孔骼同上面，并通过制约斩穿孔细胞亦会生成、细胞亦会存活和细胞亦会穿孔架声学抑制作用斩穿孔细胞亦会活性，降更高穿孔相关暴力事件起因后果。核qkB配位（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的受体应答剂是斩穿孔细胞亦会同上达的RANK紧密结合STAT，是维持穿孔骼完整性的关键路径大分子。Denosumab是针对RANKL的酵母菌，在预防穿孔相关暴力事件以及延迟首次穿孔相关暴力事件的整整方面被猜测优于唑来丙酮酸。钡223发射出有的α粒子可导致细胞亦会DNA破损。ALSYMPCA试验性同上明，与疗效相对，不能接受钡223疗程的mCRPC高血压的适应环境污染期有所优化（之中位OS 14.0个同年 vs 11.2个同年，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果钡223曾获得准许用于精神病mCRPC但无肌肉组织重取而代之分配的高血压。

5 总结

在过去的几年之中，以外阿帕鲁胺在内的数种制剂通过更快批文用于早期腺癌的疗程，但是关于最佳用药以此类推和第三人组方针以及交叉抗药性如何还需实质性探索。此外，仔细监测哮喘的当前并尽早具体方面或依赖性极为重要，三线疗程失败后，后续可为了让的疗程处方以外取而代之型激素疗程或者取而代之的流行病学试验性等需实质性根据指南并紧密结合高血压的一般情况下、先同一整整的疗程和流行病学催化、预期间隔时间、生活习惯质量等进行综合评核。随着疗程为了让的实质性提高，有鉴于此对疗程为了让进行优化并更好地了解当同一整整处方的排序方针。在确实的整整、确实的高血压之中具体确实的疗程作法是早期腺癌疗程的小得多挑战。针对相同处方进行头对头的科学研究、评核相同处方第三人组的必要性和的同一整整瞻性随机流行病学试验性必需帮助我们为了让最佳疗程方针。细胞亦会的同上型特征及生物化学红色的深入科学研究借以核心内容提案的制定，以教导疗程决策，优化流行病学预后。

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叶定伟

循环系统MDT首席专家。复旦大学科学研究所所长、之华南地区抗腺癌协亦会循环系统专业秘书长亦会理事长、之华南地区流行病学该学亦会腺癌法律顾问亦会理事长、之华南地区流行病学该学亦会尿路上皮腺癌法律顾问亦会副局长秘书长、之华南地区流行病学该学亦会结核法律顾问亦会副局长秘书长和免疫细胞亦会疗程法律顾问亦会副局长秘书长、之华南地区流行病学该学亦会常务理事、之华南地区抗腺癌协亦会家族遗传性协作第三组副局长秘书长、NCCN结核就医指南之华南地区特别版编写第三组副第三组长、NCCN腺癌和膀胱腺癌亚洲就医互信法律顾问亦会秘书长、长宁区外科协亦会循环系统外科外科领导机构副亦会长、国科金受理专家、亚太腺癌该学亦会（APPS）执行秘书长、亚太冷冻外科该学亦会副亦会长。

主持发展中国家级、省部级科研基金50余项。撰写论文476篇（SCI 239篇）。主编/主译专著9本，科技进步10项。牵头国际/国内多之的中心流行病学实验和科学研究30余项。以第一完曾获长宁区科技进步最高奖、中国教育部科学技术最高奖、长宁区药理学科技奖最高奖、之中华药理学奖二等奖，2012年曾获发展中国家科技进步最高奖（第三完）。曾获发展中国家卫计委有突出有贡献之中青年专家、吴阶平循环系统外科药理学奖、长宁区麾下高水准学生、长宁区药理学麾下高水准学生、长宁区高水准学科中青年、全国卫生保健计生系统现代化工作者称号，尽情国务院政府多种相同津贴。